La saison 2 de Medaka box est la suite direct de la saison 1.

Medaka est de retour au Lycée Hakoniwa et reprend sa place parmi le conseil des étudiants aux côtés de Hitoyoshi, Kikaijima et Kouki. Mais les choses ont changé depuis son combat contre Unzen. Non seulement le lycée est en travaux suite à son combat, mais on apprend également que Unzen faisait partie d'un sombre projet appelé "Flask Plan", projet impliquant les membres de la "classe 13", une classe rassemblant les élèves les plus "anormaux" du lycée. Cette classe semble comprendre des adversaires bien plus puissants que tout ceux que Medaka a rencontré jusqu'à présent, la poussant même à demander de l'aide à son frère Kurokami Maguro.