Un événement survenu il y a 40 ans a laissé la Terre totalement dévastée. Seule ville ayant survécu, Paradigm City a toutefois perdu tout souvenir de ce qui s'est passé avant cette date. Malgré la perte de toute mémoire et du savoir industriel et technologique, les habitants de Paradigm Citycontinuent d'utiliser les technologies restantes pour reconstruire leur société, et pour rechercher des fragments de souvenirs.

Dans cette ville, un homme  joue le rôle de négociateur. Son nom est Roger Smith. Un jour, il reçoit une demande du millionnaire Soldano, qui veut retrouver sa fille kidnappée. Mais la fille que Roger sauve de ses ravisseurs n’est pas humaine: c’est un robot à l’apparence humaine.

Avec son Megadeus Big O et l’aide de Dorothy, ils enquêtent sur les mystères des souvenirs passés.