Pour assurer la prospérité et la pérennité de son territoire, Kagemitsu, le seigneur de Daigo, promet d’offrir les membres de son futur enfant à quarante-huit démons. Dépourvu de corps et de ses sens, Hyakkimaru est recueilli par Jukai, un prothésiste de génie. Accompagné du jeune bandit Dororo, l’adolescent arpente le Japon à la recherche de ceux l’ayant privé de son anatomie.